Naturalne zioła i zdrowie poznawcze

Ograniczenia konwencjonalnych metod leczenia zachęcają do badań nad ziołami

Demencja jest chorobą neurodegeneracyjną, która powoduje postępujące upośledzenie pamięci i uczenia się, funkcjonowania wykonawczego i czynności życia codziennego. Na całym świecie żyje ponad 47,5 miliona osób cierpiących na demencję, a każdego roku do puli tej dołącza 7,7 miliona nowych przypadków. Zwiększone ryzyko otępienia naczyniowego (VaD) jest związane z otyłością, nadciśnieniem tętniczym, chorobami sercowo-naczyniowymi i incydentami naczyniowo-mózgowymi (tj. udarem mózgu). VaD stanowi od 10 do 15% wszystkich przypadków demencji w krajach uprzemysłowionych i 30% przypadków demencji w mniej rozwiniętych regionach świata i jest drugą najbardziej rozpowszechnioną formą demencji po chorobie Alzheimera (AD). Ponad 40% przypadków otępienia naczyniowego ma również patologię neurodegeneracyjną AD, co stanowi najczęstszy typ otępienia mieszanego.

Dostępne środki farmakologiczne, takie jak inhibitory cholinoesterazy i antagoniści receptora glutaminianu, są pomocne w niektórych przypadkach AD, ale mają ograniczoną skuteczność przeciwko VaD. W rezultacie wiele osób z VaD stosuje zioła i inne komplementarne i alternatywne metody leczenia (CAM), takie jak akupunktura, nutraceutyki, joga, tai chi i muzykoterapia. 

Wiele ziół stosowanych w medycynie chińskiej było badanych samodzielnie i w różnych kombinacjach pod kątem ich potencjalnie korzystnego wpływu na objawy AD i VaD, w tym Ginkgo biloba, Huperzia serrata, Curcuma longa, Panax ginseng, Panax notoginseng, Bacopa monnieri, Salvia miltiorrhiza, Crocus sativus, i Camellia sinensis. Poniżej znajduje się zwięzły przegląd badań nad pojedynczymi chińskimi ziołami i złożonymi chińskimi formułami ziołowymi badanymi pod kątem ich potencjalnych korzyści poprawiających funkcje poznawcze u zdrowych osób dorosłych i osób z demencją.  

Pojedyncze zioła są korzystne, ale ograniczone

Ostatnie odkrycia sugerują, że Ekstrakty z Ginkgo biloba poprawiają uczenie się i pamięć w zwierzęcych modelach VaD. Duże badania kontrolowane placebo i metaanalizy badań spełniających rygorystyczne kryteria włączenia potwierdzają, że . ekstrakt z G. biloba spowalnia tempo pogarszania się funkcji poznawczych, wykonawczych i zachowania u osób ze zdiagnozowaną chorobą Alzheimera i VaD. Proponowane mechanizmy, dzięki którym G. biloba poprawia funkcjonowanie mózgu, co skutkuje poprawą pamięci i funkcjonowania poznawczego, obejmują zmniejszenie aktywności makrofagów prozapalnych, poprawę przepływu krwi, zmniejszenie aktywności czynnika aktywującego płytki krwi (co zmniejsza ryzyko udaru), zmniejszenie produkcji kortykosteroidów i zwiększenie wychwytu glukozy, zwiększenie proliferacji neuronalnych komórek macierzystych, przyspieszenie plastyczności synaptycznej po urazie mózgu, zmniejszenie krążącego wolnego cholesterolu i zmniejszenie produkcji białka prekursorowego beta-amyloidu w mózgu .

Curcuma longa (kurkuma) jest od wieków stosowana w medycynie chińskiej, hinduskiej i ajurwedyjskiej na wiele schorzeń, w tym zapalenie trzustki, raka i stany zapalne. Medycyna ajurwedyjska od wieków stosowana jest w leczeniu wielu schorzeń, w tym zapalenia trzustki, zapalenia stawów, raka oraz zaburzeń zapalnych, neurodegeneracyjnych i trawiennych.   Badania na zwierzętach i in vitro sugerują, że korzyści poznawcze kurkuminy opierają się na wielu mechanizmach działania, w tym hamowaniu peroksydacji lipidów, zmiataniu reaktywnych form tlenu (ROS) i reaktywnych form azotu, hamowaniu aktywacji NF-kB i jej działaniu przeciwzapalnym. Kurkumina może również bezpośrednio wiązać małe formy beta-amyloidu, blokując agregację i tworzenie się splątków fibrylarnych. W trwającym 24 miesiące randomizowanym badaniu klinicznym 36 pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią choroby Alzheimera, którym podawano kurkuminę (2 i 4 gm/dzień) w porównaniu z placebo, doświadczyło równoważnych, nieistotnych zmian w zakresie funkcji poznawczych i pamięci. Wyniki te mogą być częściowo spowodowane niską biodostępnością preparatu kurkuminy stosowanego w badaniu. 

Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że bioaktywne składniki Panax ginseng mogą poprawiać funkcje poznawcze i pamięć u pacjentów z demencją. Ginsenozyd Rg5 zmniejsza aktywność amyloiduβ i cholinoesterazy, a ginsenozyd Rg3 promuje β-degradację peptydów amyloidowych poprzez zwiększenie ekspresji genów. Panax ginseng może również obniżać ciśnienie krwi i poprawiać krążenie krwi poprzez zwiększanie rozszerzenia naczyń krwionośnych. Dwa otwarte 12-tygodniowe badania sugerują, że żeń-szeń może poprawiać funkcje poznawcze u osób ze zdiagnozowaną chorobą Alzheimera. W dwóch ostatnich niewielkich otwartych badaniach osoby ze zdiagnozowaną chorobą Alzheimera, które otrzymywały P. ginseng w dawkach 4,5 i 9 g/dzień, doświadczyły znacznej poprawy funkcji poznawczych i pamięci. Wyniki dwóch niewielkich badań kontrolowanych placebo sugerują, że Panax notoginseng poprawia mózgowy przepływ krwi i poprawia pamięć u osób, u których zdiagnozowano VaD.  

Bacopa monnieri (Brahmi) ma działanie neuroprotekcyjne i przeciwutleniające , działa jako zmiatacz wolnych rodników i może zwiększać mózgowy przepływ krwi. Zioło to jest szeroko stosowane w medycynie ajurwedyjskiej na problemy z pamięcią. Obecnie trwają badania nad korzyściami poznawczymi ziół u zdrowych dorosłych i osób ze zdiagnozowaną chorobą Alzheimera. 

Szafran (Crocus sativus) jest stosowany w medycynie chińskiej jako środek przeciwdepresyjny, przeciwskurczowy i przeciwzapalny. Ekstrakty zawierające krocynę mają właściwości przeciwutleniające i przeciwpłytkowe i wykazano, że poprawiają uczenie się i pamięć w zwierzęcych modelach demencji. W trwającym 22 tygodnie randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, pacjenci z chorobą Alzheimera, którym podawano szafran w dawce 30 mg/dobę i inhibitor cholinoesterazy donepezil w dawce 10 mg/dobę, wykazywali porównywalną poprawę funkcji poznawczych, podczas gdy szafran był lepiej tolerowany. W 16-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą pacjenci z chorobą Alzheimera, którzy otrzymywali szafran, reagowali znacznie lepiej niż grupa placebo.

Herbata (Camellia sinensis) jest powszechnie spożywana dla zdrowia, zawiera epigallokatechinę-3-galusan (EGCG), który ma korzyści neuroprotekcyjne, w których pośredniczy działanie przeciwzapalne, jego rola jako zmiatacza wolnych rodników i inne. Osoby często pijące herbatę mogą mieć zmniejszone ryzyko rozwoju choroby Alzheimera. Dwa prospektywne badania wykazały, że regularne spożywanie zielonej herbaty przez osoby starsze wiąże się ze stosunkowo niższym ryzykiem upośledzenia funkcji poznawczych i demencji. 

Wyniki badań nad pojedynczymi ziołami w demencji są ograniczone przez małe próby poszczególnych badań klinicznych, niską jakość metodologiczną i krótki czas trwania badania. Co więcej, stężenie w osoczu bioaktywnych składników wielu pojedynczych ziół może być zbyt niskie, aby mieć korzystny wpływ, co sugeruje, że obserwowana poprawa funkcji poznawczych może być związana z synergistycznymi interakcjami między dwoma lub więcej bioaktywnymi składnikami. Medycyna chińska i inne azjatyckie systemy medyczne często wykorzystują kombinacje ziół, co może skutkować synergistycznymi interakcjami między poszczególnymi składnikami bioaktywnymi, które mogą skuteczniej zwalczać choroby o złożonej etiologii, takie jak AD i VaD. Nowatorska metoda badawcza zwana analizą system do systemu została niedawno zastosowana do badania złożonych interakcji synergicznych w formułach ziołowych. 

Obietnica złożonych formuł ziołowych

Przeprowadzono tylko kilka badań nad złożonymi formułami ziołowymi w VaD. Podczas gdy niektóre z nich donoszą o pozytywnych wynikach, znaczenie wyników jest ograniczone przez niewielki rozmiar badania i wady metodologiczne. Przeprowadzony w 2012 roku systematyczny przegląd badań nad złożonymi preparatami ziołowymi stosowanymi w VaD wykazał, że większość badanych preparatów skutkowała znacznie większą poprawą funkcjonowania poznawczego w porównaniu z konwencjonalnie stosowanymi lekami lub placebo. W 4 badaniach, w których leki ziołowe były łączone z lekami konwencjonalnymi, odnotowano lepsze funkcjonowanie poznawcze w porównaniu z samymi lekami konwencjonalnymi, jednak znaczenie tych wyników jest ograniczone przez poważne wady metodologiczne. Najnowsza metaanaliza obejmowała 24 randomizowane badania kliniczne (wszystkie przeprowadzone w Chinach) na osobach, u których zdiagnozowano VaD. W analizie podgrup złożone chińskie interwencje ziołowe znacząco poprawiły funkcje poznawcze w porównaniu z piracetamem (w 10 badaniach) lub placebo (w 3 badaniach). Osoby otrzymujące leki ziołowe doświadczyły większej poprawy w zakresie codziennych czynności w porównaniu z osobami leczonymi piracetamem. Jednak, podobnie jak w powyższych badaniach, znaczenie wyników było ograniczone przez wady metodologiczne.  

Trwające wysiłki na rzecz opracowania złożonej formuły ziołowej na demencję naczyniową

W odpowiedzi na powyższe wyzwania od ponad dekady trwają wspólne wysiłki Akademii Chińskich Nauk Medycznych i Uniwersytetu Western Sydney w celu opracowania znormalizowanego złożonego preparatu ziołowego do leczenia VaD. Formuła o nazwie SLT zawiera standaryzowane preparaty Ginkgo biloba (miłorząb japoński), Panax ginseng (żeń-szeń)i Crocus sativus (szafran) . 

Optymalny stosunek składników bioaktywnych i optymalna dawka SLT zostały określone w serii badań na zwierzętach. Badania przedkliniczne wykazały znaczną poprawę uczenia się i pamięci, markerów neuropatologii i aktywności antyoksydacyjnej w zwierzęcych modelach demencji. W chwili pisania tego tekstu trwają duże badania III fazy mające na celu ustalenie skuteczności u osób, u których zdiagnozowano VaD. Łączne wyniki badań przedklinicznych wykazały liczne korzyści mózgowo-naczyniowe SLT, w tym zmniejszenie obszarów ogniskowego niedokrwienia mózgu / urazu reperfuzyjnego, zmniejszenie agregacji płytek krwi i zwiększoną aktywność zmiatania wolnych rodników. 

Osoby leczone SLT lub placebo mają takie samo ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W niewielkim 1-tygodniowym badaniu RCT, 16 zdrowych dorosłych randomizowanych do SLT doświadczyło poprawy pamięci roboczej. W niewielkim badaniu fazy II osoby, u których zdiagnozowano prawdopodobną VaD, randomizowane do SLT wykazały znacznie większą poprawę funkcjonowania poznawczego, a podgrupa wykazała zwiększony przepływ krwi w obszarach mózgu związanych z pamięcią, przetwarzaniem słuchowym i mową. Drugie 12-miesięczne badanie fazy II z udziałem 325 osób z prawdopodobną chorobą VsD wykazało podobną poprawę funkcji poznawczych, przy czym w żadnym z badań fazy II nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z SLT. W chwili pisania tego tekstu trwają dwa wieloośrodkowe badania fazy III. W oczekiwaniu na potwierdzenie przez wyniki fazy III, SLT może pojawić się jako oparte na dowodach ziołowe leczenie VsD, zaburzenia neurodegeneracyjnego, na które obecnie nie ma skutecznego leczenia. 

Referencje:

1. Chang et al Herbal Medicine for theTreatment of Vascular Dementia: Przegląd dowodów naukowych 2016)
2. Arkusz informacyjny dotyczący demencji, Światowa Organizacja Zdrowia, 2016.
3. N. Kalaria, G. E. Maestre, R. Arizaga et al., “Alzheimer’s disease and vascular dementia in developing countries: prevalence, management, and risk factors,” The Lancet Neurology, vol. 7, no. 9, pp. 812–826, 2008.
4. K. A. Nolan, M. M. Lino, A. W. Seligmann, and J. P. Blass, “Absence of vascular dementia in an autopsy series from a dementia clinic,” Journal of the American Geriatrics Society, vol. 46, no. 5, pp. 597–604, 1998.
5. M. R. Farlow, M. L. Miller, and V. Pejovic, “Opcje leczenia w chorobie Alzheimera: maksymalizacja korzyści, zarządzanie oczekiwaniami,” Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, vol. 25, no. 5, pp. 408–422, 2008.
6. D. A. Levine and K. M. Langa, “Vascular cognitive impairment: disease mechanisms and therapeutic implications,”Neurotherapeutics, vol. 8, no. 3, pp. 361–373, 2011.
7. H. Shim, “Vascular cognitive impairment and post-stroke cognitive deficits,” Current Neurology and Neuroscience Reports, vol. 14, nr 1, artykuł 418, 2014.
8. P. C. Chan, Q. Xia i P. P. Fu, "Ekstrakt z liści miłorzębu japońskiego: działanie biologiczne, lecznicze i toksykologiczne", Journal of Environmental Science and Health. Część C, Environmental Carcinogenesis & Ecotoxicology Reviews, vol. 25, no. 3, pp. 211–244, 2007.
9. J. Wang, W. Chen i Y. Wang, "Ekstrakt z miłorzębu japońskiego promuje proliferację endogennych nerwowych komórek macierzystych u szczurów z demencją naczyniową", Neural Regeneration Research, tom 8, nr 18, s. 1655 i 1662, 2013.
10. L.-Y. Zhang and Y.-L.Wang, “[Effects of EGb761 on hippocampal synaptic plasticity of vascular dementia rats],” Chinese journal of applied physiology, vol. 24, nr 1, pp. 36–40, 2008.
11. Z.-X. Yao, Z. Han, K. Drieu, and V. Papadopoulos, “Ginkgo biloba extract (Egb 761) inhibits amyloid production by lowering free cholesterol levels,” Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 15, no. 12, pp. 749–756, 2004.
12. M. Hrehorovsk´a, J. Burda, I. Domor´akov´a, and E. Mech´ırov´a, “Effect of Tanakan on postischemic activity of protein synthesis machinery in the rat brain,” General Physiology and Biophysics, vol. 23, no. 4, pp. 457–465, 2004.
13. P.-O. Koh, “Gingko biloba extract (EGb 761) prevents cerebral ischemia-induced p70S6 kinase and S6 phosphorylation,” American Journal of Chinese Medicine, vol. 38, no. 4, pp. 727–734, 2010.
14. S. Saleem, H. Zhuang, S. Biswal, Y. Christen, and S. Dor´e, “Ginkgo biloba extract neuroprotective action is dependent on heme oxygenase 1 in ischemic reperfusion brain injury,” Stroke, vol. 39, no. 12, pp. 3389–3396, 2008.
15. B. Spinnewyn, N. Blavet, and F. Clostre, “[Effects of ginkgo biloba extract on a cerebral ischemia model in gerbils],” Presse Medicale, vol. 15, no. 31, pp. 1511–1515, 1986.
16. M.-N. Rocher, D. Carr´e, B. Spinnewyn et al., “Long-term treatment with standardized Ginkgo biloba Extract (EGb 761) attenuates cognitive deficits and hippocampal neuron loss in a gerbil model of vascular dementia,” Fitoterapia, vol. 82,no. 7, pp. 1075–1080, 2011.
17. W.-Z. Li, W.-Y.Wu, H. Huang, Y.-Y.Wu i Y.-Y. Yin, “Ochronny wpływ bilobalidu na zaburzenia uczenia się i pamięci u szczurów z demencją naczyniową,” Molecular Medicine Reports, vol. 8, no. 3, pp. 935–941, 2013.
18. L. S. Schneider, “Ginkgo biloba ekstrakt i zapobieganie chorobie Alzheimera,” JAMA, vol. 300, nr 19, pp.2306–2308,2008.
19. R. Ihl, M. Tribanek, N. Bachinskaya, and Gotaday Study Group, “Efficacy and tolerability of a once daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761(R) in Alzheimer’s disease and vascular dementia: results from a randomised controlled trial,” Pharmacopsychiatry, vol. 45, no. 2, pp. 41–46, 2012.
20. S. Gauthier and S. Schlaefke, “Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761_ in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials,” Clinical Interventions in Aging, vol. 9, pp. 2065–2077, 2014.
21. M.-S. Tan, J.-T. Yu, C.-C. Tan et al., "Efficacy and adverse effects of Ginkgo Biloba for cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis", Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 43, no. 2, pp. 589–603, 2015.
22. Y. Wang, L.-Q. Huang, X.-C. Tang i H.-Y. Zhang, “Retrospect and prospect of active principles from Chinese herbs in the treatment of dementia,” Acta Pharmacologica Sinica, vol. 31, nr 6, pp. 649–664, 2010.
23. J. M. Ringman, S. A. Frautschy, G. M. Cole, D. L. Masterman, and J. L. Cummings, “A potential role of the curry spice curcumin in Alzheimer’s disease,” Current Alzheimer Research, vol. 2, no. 2, pp. 131–136, 2005.
24. F. Yang, G. P. Lim, A. N. Begum et al., “Curcumin inhibits formation of amyloid oligomers and fibrils, binds plaques, and reduces amyloid in vivo,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 7, pp. 5892–5901, 2005.
25. J. M. Ringman, S. A. Frautschy, E. Teng et al., “Oral curcumin for Alzheimer’s disease: tolerability and efficacy in a.
26. 24-tygodniowe randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie,” Alzheimer’s Research andTherapy, vol. 4, no. 5, article 43, 2012.
27. S. Chu, J. Gu, L. Feng et al., “Ginsenoside Rg5 poprawia dysfunkcję poznawczą i odkładanie beta-amyloidu u szczurów z zaburzeniami pamięci wywołanymi STZ poprzez osłabienie odpowiedzi neurozapalnych,” International Immunopharmacology, vol. 19, no. 2, pp. 317–326, 2014.
28. H. Yang, J. Zhang, R. M. Breyer, and C. Chen, “Altered hippocampal long-term synaptic plasticity in mice deficient in the PGE2 EP2 receptor,” Journal of Neurochemistry, vol. 108, no. 1, pp. 295–304, 2009.
29. J.-X. Liu, W.-H. Cong, L. Xu i J.-N. Wang, “Wpływ kombinacji ekstraktów z żeń-szenia i miłorzębu japońskiego na acetylocholinę u szczurów leczonych amyloidem beta-białkowym oznaczonym za pomocą ulepszonej HPLC,” Acta Pharmacologica Sinica, vol. 25, nr 9, s. 1118–1123, 2004.
30. J. Shi, S. Zhang, M. Tang et al., “Polimorfizm 1239G/C w eksonie 5 genu BACE1 może być związany ze sporadyczną chorobą Alzheimera u Chińczyków, ” American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, vol. 124, nr 1, s. 54–57, 2004.
31. Y. Sun, J. Ke, N. Ma, Z. Chen, C. Wang, and X. Cui, “[Effects of root rot on saponin content in Panax notoginseng],” Zhong yao cai = Zhongyaocai = Journal of Chinese medicinal materials, vol. 27, no. 2, pp. 79–80, 2004.
32. K.-T. Choi, “ Charakterystyka botaniczna, działanie farmakologiczne i składniki lecznicze koreańskiego Panax ginseng CA Meyer,” Acta Pharmacologica Sinica, vol. 29, nr 9, pp. 1109–1118, 2008.
33. J.-H. Heo, S.-T. Lee, K. Chu et al., "An open-label trial of Korean red ginseng as an adjuvant treatment for cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease, ” European Journal of Neurology, vol. 15, no. 8, pp. 865–868, 2008.
34. S.-T. Lee, K. Chu, J.-Y. Sim, J.-H. Heo, and M. Kim, “Panax ginseng enhances cognitive performance in Alzheimer disease,” Alzheimer Disease and Associated Disorders, vol. 22, no. 3, pp. 222–226, 2008.
35. J.-H. Heo, S.-T. Lee, M. J. Oh et al., “Poprawa deficytu poznawczego u pacjentów z chorobą Alzheimera’poprzez długotrwałe leczenie koreańskim czerwonym żeń-szeniem,” Journal of Ginseng Research, vol. 35, no. 4, pp. 457–461, 2011.
36. J. Tian, "Żeń-szeń może poprawiać pamięć u pacjentów z demencją po udarze mózgu", w Proceedings of the American Stroke Association Meeting, Augusta, Kanada, 2003.
37. Q. F. Gui, Y. M. Yang, S. H. Ying i M. M. Zhang, "Xueshuantong poprawia perfuzję krwi mózgowej u pacjentów w podeszłym wieku z zawałem lakunarnym", Neural Regeneration Research, tom 8, nr 9, s. 792 i ndash; 801, 2013.
38. A. Russo i F. Borrelli, “Bacopamonniera, renomowana roślina nootropowa: przegląd,” Phytomedicine, vol. 12, no. 4, pp. 305–317, 2005.
39. S. K. Bhattacharya, A. Bhattacharya, A. Kumar, and S. Ghosal, “Antioxidant activity of Bacopa monniera in rat frontal cortex, striatum and hippocampus,” Phytotherapy Research, vol. 14, no. 3, pp. 174–179, 2000.
40. A. Russo, A. A. Izzo, F. Borrelli, M. Renis, and A. Vanella, “ Free radical scavenging capacity and protective effect of Bacopa monniera L. on DNA damage,” Phytotherapy Research, vol. 17, no. 8, pp. 870–875, 2003.
41. N. Kamkaew, C. N. Scholfield, K. Ingkaninan, N. Taepavarapruk i K. Chootip, "Bacopa monnieri zwiększa mózgowy przepływ krwi u szczurów niezależnie od ciśnienia krwi", Phytotherapy Research, tom 27, nr 1, s. 135 i 138, 2013.
42. C. Stough, A. Scholey, V. Cropley et al., “Examining cognitive effects of a special extract of Bacopa monniera (CDRI08: Keenmind): a review of ten years of research at Swinburne University,” Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, vol. 16, no. 2, pp. 254–258, 2013.
43. C. K. Stough, M. P. Pase, V. Cropley et al., "A randomized controlled trial investigating the effect of Pycnogenol and Bacopa CDRI08 herbal medicines on cognitive, cardiovascular, and biochemical functioning in cognitively healthy elderly people: theAustralian ResearchCouncil Longevity Intervention (ARCLI) study protocol (ANZCTR12611000487910),” Nutrition Journal, vol. 11, article 11, 2012.
44. K. Abe and H. Saito, “Effects of saffron extract and its constituent crocin on learning behaviour and long-term potentiation,” Phytotherapy Research, vol. 14, no. 3, pp. 149–152, 2000. H. Hosseinzadeh i T. Ziaei, "Effects of Crocus sativus stigma extract and its ingredients, crocin and safranal, on intact memory and scopolamine− induced learning deficits in rats performing the Morris water maze task, ” Journal of Medicinal Plants, vol. 5, no. 19, pp. 40–50, 2006.
45. H. Hosseinzadeh and H. R. Sadeghnia, “Safranal, składnik Crocus sativus (szafranu), osłabiał uszkodzenia oksydacyjne wywołane niedokrwieniem mózgu w hipokampie szczura,” Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, vol. 8, no. 3, pp.394–399, 2005.
46. S. W. Jessie i T. P. Krishnakantha, "Inhibition of human platelet aggregation and membrane lipid peroxidation by food spice, saffron,”Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 278, nr 1, pp. 59–63, 2005.
47. S. Akhondzadeh, M. S. Sabet, M. H. Harirchian et al., “A 22-week, multicenter, randomized, double-blind controlled trial of Crocus sativus in the treatment of mild-to-moderate Alzheimer’s disease,” Psychopharmacology, vol. 207, no.4, pp.637–643, 2010.
48. S. Akhondzadeh, M. S. Sabet, M. H. Harirchian et al., “Saffron in the treatment of patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a 16-week, randomized and placebo-controlled trial,” Journal of Clinical Pharmacy andTherapeutics, vol. 35, no. 5, pp. 581–588, 2010.
49. S. A. Mandel, T. Amit, L. Kalfon, L. Reznichenko, and M. B. H. Youdim, “Targeting multiple neurodegenerative diseases etiologies with multimodal-acting green tea catechins,” Journal of Nutrition, vol. 138, no. 8, pp. 1578S–1583S, 2008.
50. A. B. Sharangi, “Medicinal and therapeutic potentialities of tea (Camellia sinensis L.)—a review,” Food Research International, vol. 42, no. 5-6, pp. 529–535, 2009.
51. M. Noguchi-Shinohara, S. Yuki, C. Dohmoto et al., “Consumption of green tea, but not black tea or coffee, is associated with reduced risk of cognitive decline,” PLoS ONE, vol. 9, no. 5, Article ID e96013, 2014.
52. H. Wagner and G. Ulrich-Merzenich, “Synergy research: approaching a new generation of phytopharmaceuticals,” Phytomedicine, vol. 16, no. 2-3, pp. 97–110, 2009.
53. X. Zhou, S. W. Seto, D. Chang et al., “Synergistyczne działanie chińskiej medycyny ziołowej: kompleksowy przegląd metodologii i aktualnych badań,” Frontiers in Pharmacology, vol. 7, artykuł 201, 2016.
54. K. Iwasaki, S. Kobayashi, Y. Chimura et al., “A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of the Chinese herbal medicine ‘Ba Wei Di Huang Wan’ in the treatment of dementia,” Journal of the American Geriatrics Society, vol. 52, no. 9, pp. 1518–1521, 2004.
55. K. Nagata, E. Yokoyama, T. Yamazaki et al., “Effects of yokukansan on behavioral and psychological symptoms of vascular dementia: an open-label trial,” Phytomedicine, vol. 19, nr 6, pp. 524–528, 2012.
56. S. C. Man, K. W. Chan, J. Lu, S. S. Durairajan, L. Liu, and M. Li, “Systematic review on the efficacy and safety of herbal medicines for vascular dementia,” Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2012, Article ID 426215, 22 pages, 2012.
57. D. Gong, J. Xu i Y. Fan, “Metaanaliza badań klinicznych doustnych chińskich recept ziołowych w leczeniu demencji naczyniowej w oparciu o wyniki mini badania stanu psychicznego,” European Journal of Integrative Medicine, tom 7, nr 2, s. 108–117, 2015.
58. L. Xu, W. Cong, C. Wei i J. Liu, "Effects of Weinaokang (SLT) on dysmnesia in micemodels", Pharmacology and Clinics of Chinese Materia Medica, nr 6, s. 60 i 62, 2007.
59. L. Xu, J.-X. Liu, W.-H. Cong i C.-E. Wei, “[Wpływ kapsułki Weinaokang na wewnątrzgałkowy układ cholinergiczny i zdolność zmiatania wolnych rodników u szczurów z przewlekłą hipoperfuzją mózgu], ” Zhongguo Zhongyao Zazhi, vol. 33, nr 5, s. 531–534, 2008.
60. W. H. Cong, J. X. Liu, and L. Xu, “Effects of extracts of Ginseng and Ginkgo biloba on hippocampal acetylcholine and monoamines in PDAP-pV717I transgenic mice,” Zhongguo Zhong xi yi jie he za zhi Zhongguo Zhongxiyi jiehe zazhi, vol. 27, nr 9, str. 810–813, 2007.
61. W.-H. Cong, B. Yang, L. Xu et al., “Połączenie ekstraktów ziołowych (WNK) zapobiega pogorszeniu uczenia się przestrzennego i pamięci u myszy APP/PS1 poprzez poprawę tworzenia się hipokampalnej płytki A, histopatologii i ultrastruktury,” Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2012, Article ID478190, 9 stron, 2012.
62. S. Seto, A. Jenkins, H. Kiat, A. Bensoussan, J. Liu i D. Chang, “ Ochronne działanie znormalizowanego preparatu ziołowego,
63. Sailotong, na uszkodzenia wywołane nadtlenkiem wodoru (H2O2) w komórkach EA.HY926, ” The Journal of Alternative and Complementary Medicine, vol. 22, nr 6, str. A35, 2016.
64. T. Li, H.-M. Liu, Y. Lu et al., “Aphase I tolerance and safety study of Sailuotong capsule,” Chinese Journal of NewDrugs, vol. 21,no. 1, pp. 62–67, 2012.
65. G. Z. Steiner, A. Yeung, J.-X. Liu et al., “Wpływ Sailuotong (SLT) na funkcje neurokognitywne i sercowo-naczyniowe u zdrowych osób dorosłych: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie pilotażowe, ” BMC Complementary and
66. Medycyna Alternatywna, vol. 16, nr 15, 2016. J. Liu, D. Chang, D. Chan, J. Liu i A. Bensoussan, "A randomised placebo-controlled clinical trial of a Chinese herbal medicine for the treatment of vascular dementia, ” in Proceedings of the 2nd International Congress for Complementary Medicine Research, Monachium, Niemcy, 2007.
67. D. Chang, B. Colagiuri i R. Luo, Chinese Medicine used to Treat Dementia, . Advances in Natural Medicines, Nutraceuticals and Neurocognition, CRC Press, 2013.