N-acetylocysteina (NAC): Badania nad korzyściami dla zdrowia psychicznego

N-acetylocysteina (NAC), forma aminokwasu cysteiny, jest powszechnie stosowana w medycynie ratunkowej w leczeniu osób, które przedawkowały acetaminofen lub paracetamol. jest szeroko stosowana w medycynie ratunkowej w leczeniu osób, które przedawkowały acetaminofen lub paracetamol. W badaniach kontrolowanych placebo oceniano skuteczność NAC w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, choroby afektywnej dwubiegunowej, schizofrenii, trichotillomanii i innych zaburzeń kontroli impulsów oraz zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych. NAC jest ogólnie dobrze tolerowana w dawkach stosowanych w leczeniu zaburzeń psychicznych, jednak niektórzy pacjenci zgłaszają nudności, wymioty, zgagę, wysypkę i gorączkę. Badania dotyczące korzyści płynących ze stosowania NAC w przypadku poważnych zaburzeń psychicznych wykazały mieszane wyniki. Niniejszy artykuł zawiera podsumowanie najważniejszych wyników badań.

N-acetylocysteina (NAC): Mechanizm działania

NAC przywraca poziom głównego przeciwutleniacza organizmu glutationu, cząsteczki odgrywającej istotną rolę w zmiataniu toksycznych reaktywnych cząsteczek tlenu (tj. , cząsteczki, która odgrywa istotną rolę w wychwytywaniu toksycznych reaktywnych cząsteczek tlenu (tj. "wolnych rodników"), zmniejszając w ten sposób uszkodzenia wewnątrzkomórkowe spowodowane przez te wysoce reaktywne cząsteczki. NAC obniża również poziom cytokin prozapalnych w surowicy, takich jak IL-6 i czynnik martwicy nowotworów alfa, które są zaangażowane w patogenezę schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej i obniżonego nastroju. NAC zwiększa poziom cysteiny , która z kolei moduluje syntetyczne szlaki zarówno glutaminianu, jak i dopaminy oraz stymuluje uwalnianie dopaminy. 

NAC, duże zaburzenie depresyjne (MDD) i zaburzenie afektywne dwubiegunowe

Metaanaliza i systematyczny przegląd kontrolowanych placebo badań nad NAC w depresji nastroju u osób ze zdiagnozowanym dużym zaburzeniem depresyjnym, zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym i innymi zaburzeniami psychicznymi zidentyfikowały pięć kontrolowanych placebo badań, które spełniały kryteria włączenia pod względem wielkości i rygoru metodologicznego (łącznie 574 uczestników). Osoby z depresyjnym nastrojem w kontekście różnych zaburzeń psychicznych doświadczyły umiarkowanej poprawy objawów depresyjnego nastroju i poprawy ogólnego funkcjonowania w odpowiedzi na monoterapię NAC w okresie od 12 do 24 tygodni. W 16-tygodniowym badaniu uzupełniającym z podwójnie ślepą próbą (252 uczestników) osoby dorosłe ze zdiagnozowanym dużym zaburzeniem depresyjnym zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej NAC w porównaniu z placebo podczas przyjmowania zwykłego leku przeciwdepresyjnego. W 16. tygodniu (ale nie w 12. tygodniu) wskaźniki odpowiedzi i remisji były wyższe w grupie NAC. Osoby w grupie NAC zgłaszały wyższe wskaźniki dyskomfortu żołądkowo-jelitowego. 

W 6-miesięcznym badaniu uzupełniającym z podwójnie ślepą próbą (75 uczestników) osoby dorosłe z chorobą afektywną dwubiegunową zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej NAC w dawce 2000 mg/dobę w porównaniu z placebo, przy jednoczesnym kontynuowaniu zwykłego leczenia. Osoby otrzymujące NAC doświadczyły znacznego i trwałego zmniejszenia objawów depresyjnego nastroju i poprawy ogólnego funkcjonowania w porównaniu z grupą placebo. Poprawa została utracona miesiąc po odstawieniu NAC. W 2-miesięcznej otwartej fazie randomizowanego badania kontrolowanego placebo 149 osób z umiarkowaną depresją, u których zdiagnozowano chorobę afektywną dwubiegunową, leczono NAC (1 g BID). Pod koniec badania objawy obniżonego nastroju znacznie się zmniejszyły, a wskaźniki funkcjonowania i jakości życia uległy poprawie. W późniejszym podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym przez tych samych autorów 149 stabilnych pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową randomizowanych do NAC (2 gm / dzień) w porównaniu z placebo, kontynuujących leczenie, jak zwykle, nie miało znaczących różnic w częstości nawrotów lub wynikach pomiaru funkcjonowania lub jakości życia. W punkcie końcowym badania punktacja objawów pozostała niska, a zmiany w pomiarach wyników w grupach NAC i placebo były minimalne. 

W niedawno opublikowanym 16-tygodniowym badaniu wspomagającym z podwójnie ślepą próbą (181 uczestników) osoby dorosłe z chorobą afektywną dwubiegunową z aktualnym ostrym epizodem depresyjnym zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej NAC 2000 mg/dobę, NAC z nutraceutykami lub placebo, jednocześnie kontynuując swój zwykły schemat leczenia lekami psychotropowymi. Leczenie skojarzone składało się z NAC plus 16 substancji, o których wiadomo, że mają korzystny wpływ na funkcjonowanie mitochondriów, w tym l-karnitynę, ubichinon (koenzym Q10), kwas alfa liponowy (ALA) i kofaktory wymagane do prawidłowego funkcjonowania mitochondriów. Pod koniec badania nie stwierdzono różnic między grupami w nasileniu depresyjnego nastroju w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej mierzonego za pomocą Skali Oceny Depresji Montgomery'ego-Åsberga (MADRS). Jednak 20 tygodni po zaprzestaniu leczenia osoby z grupy otrzymującej leczenie skojarzone zgłaszały znacznie większą poprawę kliniczną w porównaniu z grupą placebo. Autorzy zinterpretowali to odkrycie jako prawdopodobnie opóźnioną korzyść z protokołu leczenia skojarzonego lub poprawę kliniczną po odstawieniu leczenia. 

NAC i schizofrenia

Podobnie jak w chorobie afektywnej dwubiegunowej, osoby ze schizofrenią mogą mieć stosunkowo większy stres oksydacyjny w porównaniu do osób zdrowych. Poziom stresu oksydacyjnego może korelować ze zmianami w błonach komórkowych neuronów i dysfunkcją mitochondriów, które determinują nasilenie objawów u osób ze zdiagnozowaną schizofrenią. Osoby ze schizofrenią mogą również mieć obniżony poziom glutaminianu w korze przedczołowej. Suplementacja NAC może zmniejszyć nasilenie objawów psychotycznych poprzez zmniejszenie ogólnego stresu oksydacyjnego i zwiększenie poziomu glutaminianu w OUN. W dużym 6-miesięcznym badaniu uzupełniającym z podwójnie ślepą próbą (140 uczestników) osoby dorosłe, u których zdiagnozowano schizofrenię oporną na leczenie, zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej NAC w dawce 1000 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo, przy jednoczesnym kontynuowaniu przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Osoby w grupie NAC doświadczyły umiarkowanej poprawy w zakresie objawów negatywnych (np. apatii, braku myślenia, wycofania społecznego), poprawy w zakresie globalnego funkcjonowania i zmniejszenia nieprawidłowych ruchów mimowolnych (tj. objawów pozapiramidowych spowodowanych przez leki przeciwpsychotyczne). Osoby otrzymujące wspomagająco NAC wykazywały lepszą samoopiekę, większą interakcję społeczną i motywację oraz bardziej stabilny nastrój. Podobnie jak w badaniu dotyczącym choroby afektywnej dwubiegunowej, poprawa nastąpiła miesiąc po odstawieniu NAC. Co istotne, przed badaniem 60% uczestników częściowo reagowało na przedłużoną próbę klozapiny, atypowego leku przeciwpsychotycznego uważanego za najskuteczniejszy w leczeniu schizofrenii opornej na leczenie.

NAC i zaburzenia kontroli impulsów

Wyniki małych badań klinicznych potwierdzają, że NAC może być korzystna w przypadku zaburzeń kontroli impulsów, w tym trichotillomanii i patologicznego hazardu. Wyniki studiów przypadków i małych badań kontrolowanych placebo sugerują, że NAC w dawce od 600 mg do 2400 mg/dobę może łagodzić objawy kompulsywnego wyrywania włosów (trichotillomanii), obgryzania paznokci i skubania skóry. Pacjenci ze zdiagnozowanym patologicznym hazardem, którzy zareagowali na NAC 1800 mg/dzień w 8-tygodniowym badaniu otwartym, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej NAC 1800 mg w porównaniu z placebo w kolejnym badaniu kontrolowanym placebo, które trwało przez kolejne 6 tygodni. Pod koniec badania 83% osób w grupie NAC zareagowało na leczenie, w porównaniu z zaledwie 28% osób w grupie placebo. 

NAC, nadużywanie substancji i uzależnienia

W wielu badaniach na zwierzętach i ludziach badano rolę NAC w leczeniu nadużywania substancji i uzależnień. Mechanizm działania ma związek z przywróceniem normalnych szlaków glutaminergicznych, które zostały niezrównoważone przez przewlekłe stosowanie substancji wpływających na dopaminę i inne neuroprzekaźniki. W niewielkim badaniu otwartym (24 uczestników) dorośli, u których zdiagnozowano zaburzenia związane z używaniem konopi indyjskich, leczeni NAC w dawce 2400 mg/dobę, zgłosili zmniejszenie codziennego używania konopi indyjskich i zmniejszenie kompulsywnego używania konopi indyjskich. W niewielkim badaniu kontrolowanym placebo (29 uczestników) osoby dorosłe uzależnione od nikotyny, którym podawano losowo NAC w dawce 2400 mg/dzień w porównaniu z placebo, zgłosiły równoważne i nieistotne ograniczenie palenia. Wyniki innego małego 6-miesięcznego badania sugerują, że NAC w dawce 1200 mg/dzień może zmniejszać szkodliwy wpływ nikotyny na DNA, potencjalnie zmniejszając ryzyko raka u przewlekłych palaczy. 

NAC i zaburzenie obsesyjno-kompulsywne

Postawiono hipotezę, że nasilenie objawów u osób z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym może być związane z ogólnym stresem oksydacyjnym. Do tej pory opublikowano tylko jeden opis przypadku . NAC w leczeniu OCD. W tym opisie przypadku osoba z ciężkim, opornym na leczenie OCD leczona NAC w dawce 3 gm / dobę w połączeniu z fluwoksaminą doświadczyła znacznej trwałej poprawy w zakresie kompulsji i obsesji. 

Pojawiające się ustalenia dotyczące NAC i korzyści dla zdrowia psychicznego

Stres oksydacyjny może być wspólnym czynnikiem przyczyniającym się do patogenezy różnych zaburzeń psychicznych, w tym choroby afektywnej dwubiegunowej, zaburzeń kontroli impulsów, schizofrenii i zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych. Pojawiające się odkrycia potwierdzają, że Suplementacja NAC zmniejsza nasilenie objawów w tych zaburzeniach poprzez różne mechanizmy, w tym przywracanie głównego przeciwutleniacza organizmu glutationu. , obniżenie poziomu cytokin prozapalnych w surowicy i modulowanie szlaków biosyntezy glutaminianu i dopaminy. Chociaż wyniki badań są niespójne, gromadzone dowody potwierdzają, że suplementacja NAC ma korzystny wpływ na zaburzenia afektywne dwubiegunowe, schizofrenię, zaburzenia kontroli impulsów i zaburzenia związane z używaniem substancji psychoaktywnych. Wyniki niedawno opublikowanego badania sugerują, że suplementacja NAC może skutkować opóźnionymi korzyściami po przerwaniu leczenia, gdy jest podawana w połączeniu z wybranymi nutraceutykami. Potrzebne są duże badania kontrolowane placebo, aby potwierdzić te wstępne wyniki, określić optymalne dawki NAC dla różnych zaburzeń psychicznych i dalej badać dodatkowe zastosowania NAC w połączeniu ze stabilizatorami nastroju, lekami przeciwpsychotycznymi i innymi nutraceutykami mającymi na celu zmniejszenie stresu oksydacyjnego i optymalizację funkcji mitochondriów. 

Referencje:

1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, et al. 3-Nitrotyrozyna i układ antyoksydacyjny glutationu u pacjentów we wczesnych i późnych stadiach choroby afektywnej dwubiegunowej. J Psychiatry Neurosci. 2009;34:263-71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM, et al (2019) Randomizowane, kontrolowane badanie mitochondrialnego celu terapeutycznego w depresji dwubiegunowej: czynniki mitochondrialne, N-acetylocysteina i placebo. BMC Med. 25;17(1):18. 
3. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetylocysteina jako prekursor glutationu w leczeniu schizofrenii - podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badanie. Biol Psychiatry. 2008;64:361-8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2011) The efficacy of N-acetylcysteine as an adjunctive treatment in bipolar depression: an open label trial. J Affect Disord. 2011 Dec;135(1-3):389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2012) Leczenie podtrzymujące N-acetylocysteiną w chorobie afektywnej dwubiegunowej: randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą. BMC Med. 2012 Aug 14;10:91.
6. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetylocysteina w leczeniu objawów depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej - randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Biol Psychiatry. 2008;64:468-75. 
7. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Rzeczy obgryzające paznokcie? Wpływ N-acetylocysteiny na obgryzanie paznokci. CNS Spectr. 2009;14:357-60. 
8. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Metody jakościowe w badaniach leków we wczesnej fazie: dane i metody z badania N-acetylocysteiny w schizofrenii. J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; 
9. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutation: nowy cel leczenia w psychiatrii. Trends Pharmacol Sci. 2008;29:346-51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Metaanaliza zależności dawka-odpowiedź SSRI w zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym. Mol Psychiatry. 2010;15:850-5. 
11. Carlsson A. Obwody neurochemiczne w schizofrenii. Pharmacopsychiatry. 2006;39(Suppl 1):S10-4. 
12. Carter CJ. Geny podatności na schizofrenię zbiegają się na wzajemnie powiązanych szlakach związanych z transmisją glutaminergiczną i długotrwałym wzmocnieniem, stresem oksydacyjnym i żywotnością oligodendrocytów. Schizophr Res. 2006;86:1-14. 
13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Korelacja między poziomem TBARS wywołanym peroksydacją lipidów a nasileniem choroby w zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:363-6. 
14. Dinan TG. Markery stanu zapalnego w depresji. Curr Opin Psychiatry. 2009;22:32-6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. System fagocytów jednojądrzastych i jego cytokinowe sieci zapalne w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej. Expert Rev Neurother. 2010;10:59-76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J. Wpływ N-acetylocysteiny na uwalnianie dopaminy za pośrednictwem amfetaminy w plastrach prążkowia mózgu szczura za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą jonową. Biomed Chromatogr. 2009;23:658-64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylocysteina, środek modulujący glutaminian, w leczeniu patologicznego hazardu: badanie pilotażowe. Biol Psychiatry. 2007;62:652-7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylocysteina, modulator glutaminianu, w leczeniu trichotillomanii: badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:756-63. 
19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylocysteina (NAC) u młodych użytkowników marihuany: otwarte badanie pilotażowe. Am J Addict. 2010;19:187-9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Wpływ N-acetylo-L-cysteiny na redukcję transporterów dopaminy w mózgu u małp leczonych metamfetaminą. Ann N Y Acad Sci. 2004;1025:231-5. [PubMed] [Google Scholar]
21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oksydacyjna śmierć neuronów spowodowana hamowaniem wychwytu glutaminianu w hodowanych neuronach hipokampa. J Neurosci Res. 2003;71:679-88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulacja uwalniania [3H]dopaminy przez glutation w mysich wycinkach prążkowia. Neurochem Res. 2007;32:1357-64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. Rola wymiany cystyna-glutaminian w uzależnieniu od nikotyny u szczurów i ludzi. Biol Psychiatry. 2009;65:841-5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. Zwiększenie stężenia N-acetylocysteiny w opornych na leczenie inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych. Psychopharmacology (Berl) 2006;184:254-6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Bezpieczeństwo i tolerancja N-acetylocysteiny u osób uzależnionych od kokainy. Am J Addict. 2006;15:105-10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Czy N-acetylocysteina zmniejsza pożądanie kokainy? Am J Psychiatry. 2007;164:1115-7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. Otwarte badanie N-acetylocysteiny w leczeniu uzależnienia od kokainy: badanie pilotażowe. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:389-94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Hipofrontalność glutaminergiczna (receptor N-metylo-D-asparaginianu) w schizofrenii: Zbyt mało soku czy źle skonfigurowany mózg? Mol Pharmacol. 2010;77:317-26. 
29. Odlaug BL, Grant JE. N-acetylocysteina w leczeniu zaburzeń uwodzenia. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:227-9. 
30. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Selen w surowicy i poziomy dialdehydu malonowego w osoczu oraz aktywność enzymów antyoksydacyjnych u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:62-5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Wpływ doustnego podawania N-acetylo-L-cysteiny: badanie wielu biomarkerów u palaczy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:167-75.