Resweratrol: Silny przeciwutleniacz, który może korzystnie wpływać na zdrowie psychiczne

Czym jest resweratrol?

Resweratrol (RSV) jest naturalnie występującym polifenolem, który działa jak fitoestrogen. Występuje w jagodach, orzechach, winogronach i innych roślinach, które są szeroko stosowane w medycynie azjatyckiej. Gromadzące się wyniki badań na zwierzętach i ludziach potwierdzają, że resweratrol może mieć korzystny wpływ na różne zaburzenia medyczne i psychiatryczne, w których pośredniczy działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające , jednak wyniki większości badań klinicznych na ludziach są ograniczone przez wady projektu badania i małą wielkość próby. Ponieważ resweratrol może powodować podobne zmiany w ekspresji genów wywołane ograniczeniem kalorycznym, jest on badany pod kątem jego potencjalnego wpływu na przedłużenie życia, jednak wyniki badań na naczelnych innych niż ludzie są niespójne. 

Jak działa resweratrol?

Korzystny wpływ resweratrolu na nastrój, niepokój i funkcje poznawcze może być mediowany przez różne mechanizmy. Zgromadzone wyniki badań potwierdzają, że resweratrol ma działanie ochronne przed chorobami neurodegeneracyjnymi i może spowalniać tempo progresji objawów poznawczych. Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że resweratrol może mieć działanie neuroprotekcyjne w chorobie Parkinsona, chorobie Huntingtona, stwardnieniu rozsianym, chorobie Alzheimera i innych chorobach neurodegeneracyjnych. Wyniki badań in vivo sugerują, że indukowane resweratrolem działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe jest pośredniczone przez hamowanie fosfodiesterazy 4. Niedawno opublikowane badanie wykazało, że resweratrol zapobiega i odwraca oksydacyjne uszkodzenia białek i lipidów w wielu regionach mózgu w zwierzęcym modelu manii. Korzystny wpływ resweratrolu na chorobę Alzheimera może wynikać z jego roli w zmniejszaniu ryzyka zespołu metabolicznego, co skutkuje zmniejszeniem stanu zapalnego w organizmie i mózgu, rozszerzeniem naczyń tętniczych mózgu i bezpośrednim działaniem neuroprotekcyjnym na obszary mózgu w korze przyśrodkowej i podwzgórzu. Wreszcie, resweratrol indukuje zmiany epigenetyczne w DNA, prawdopodobnie zmniejszając ryzyko rozwoju różnych rodzajów chorób przewlekłych.

W jaki sposób resweratrol może korzystnie wpływać na funkcje poznawcze?

Gromadzące się wyniki badań na zwierzętach i kilku badań klinicznych na ludziach doprowadziły do wzrostu zainteresowania resweratrolem w celu poprawy funkcji poznawczych u zdrowych osób dorosłych oraz jako potencjalnego leczenia choroby Alzheimera i innych zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych.

Dotychczasowe wyniki badań nad poznawczym wpływem resweratrolu i innych fitoestrogenów w zdrowych populacjach są niespójne, prawdopodobnie odzwierciedlając różnice w dawkowaniu, czasie trwania badania i testach stosowanych do oceny funkcji poznawczych. Zdrowi mężczyźni poddani krótkotrwałemu leczeniu resweratrolem (250 do 500 mg) doświadczyli zależnego od dawki wzrostu mózgowego przepływu krwi, ale nie doświadczyli poprawy funkcji poznawczych. W 4-tygodniowym badaniu zdrowi dorośli leczeni resweratrolem w dawce 500 mg odnotowali znaczne zmniejszenie zmęczenia, ale bez zmian w wydajności poznawczej. W 26-tygodniowym badaniu zdrowi starsi dorośli z nadwagą leczeni połączonym schematem resweratrolu i kwercetyny doświadczyli poprawy pamięci i stwierdzono, że mają zwiększoną łączność funkcjonalną w hipokampie i wyższy metabolizm glukozy w mózgu. Resweratrol może mieć działanie poprawiające funkcje poznawcze u zdrowych osób starszych. Systematyczny przegląd 23 randomizowanych badań kontrolowanych wykazał niewielką lub średnią poprawę funkcji poznawczych u starszych mężczyzn i kobiet po menopauzie, którzy przyjmowali resweratrol w dawce 150-200 mg/dzień przez co najmniej 14 tygodni. Poprawa funkcji poznawczych była skorelowana z poprawą mózgowego przepływu krwi.

Polifenole, w tym resweratrol i inne, są przedmiotem rosnącego zainteresowania badawczego ze względu na ich potencjalną rolę w zapobieganiu chorobie Alzheimera, jednak prace te są nadal na bardzo wczesnym etapie i przeprowadzono niewiele badań klinicznych na ludziach. W kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym 52-tygodniowym badaniu fazy 2, badającym resweratrol pod kątem jego bezpieczeństwa i tolerancji, osoby (N=119) ze zdiagnozowaną łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera (AD) zostały losowo przydzielone do grupy placebo vs. resweratrol. Leczenie resweratrolem rozpoczęto od dawki 500 mg/dzień i zwiększano ją o 500 mg co 13 tygodni do maksymalnej dawki 2000 mg/dzień. Dane zebrane podczas badania obejmowały biomarkery AD, wolumetryczny MRI i wyniki kliniczne. U osób w grupie resweratrolu stwierdzono wolniejszy spadek poziomu biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowym, co może odzwierciedlać zmniejszoną akumulację amyloidu-beta w mózgu. Co istotne, grupa resweratrolu miała również obniżony poziom MMP-9, biomarkera związanego ze zwiększonym ryzykiem procesów neurodegeneracyjnych związanych z AD. Odkrycie to sugeruje, że resweratrol odgrywa bezpośrednią rolę neuroprotekcyjną poprzez zmniejszenie przepuszczalności bariery krew-mózg dla cząsteczek prozapalnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności, biegunka i utrata masy ciała. W retrospektywnej analizie podgrupy osób z AD, które otrzymały resweratrol w (powyższym) badaniu fazy II, wykazano znaczną poprawę biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego i osocza w porównaniu z grupą placebo oraz lepsze wyniki w pomiarach codziennych czynności życiowych (ADL). Potrzebne są dalsze badania, aby zinterpretować znaczenie zmian w biomarkerach AD związanych z resweratrolem.  

Resweratrol i depresja

Badania nad resweratrolem jako potencjalnym lekiem na obniżony nastrój są na bardzo wczesnym etapie. Wyniki badań in vivo i na zwierzętach sugerują, że resweratrol ma działanie neuroprotekcyjne przeciwko patologicznym zmianom w mózgu, w których pośredniczy stres oksydacyjny i stany zapalne, które mogą objawiać się obniżonym nastrojem. Odkrycia te doprowadziły do wzrostu zainteresowania resweratrolem jako potencjalnym środkiem przeciwdepresyjnym.  

Czy resweratrol jest bezpieczny? 

Resweratrol jest ogólnie dobrze tolerowany w powszechnie zalecanych dawkach. Najczęstsze skutki uboczne resweratrolu to biegunka, nudności i utrata masy ciała. Poważniejsze działania niepożądane zgłaszano przy wysokich dawkach do 2000 mg dwa razy na dobę. Nie odnotowano niekorzystnych interakcji z lekami, jednak wiadomo, że wysokie dawki resweratrolu hamują enzymy cytochromu P450, powodując potencjalne interakcje z wieloma lekami. 

Jak najlepiej wykorzystać suplementację resweratrolem 

Ważnym obszarem badań jest opracowywanie produktów o większej biodostępności w celu zwiększenia potencjalnie korzystnego wpływu resweratrolu na organizm i mózg.     Przyjmowany samodzielnie, potencjalne korzyści poznawcze resweratrolu mogą być ograniczone przez jego niską biodostępność ze względu na niską stabilność, szybkie utlenianie pod wpływem ciepła i światła, niską rozpuszczalność w wodzie, a także wysoką szybkość wychwytu w wątrobie. Wyniki badań in vivo i na zwierzętach sugerują, że zarówno biodostępność, jak i skuteczność resweratrolu w różnych wskazaniach klinicznych mogą być zwiększone, gdy jest on przyjmowany w połączeniu z innymi produktami naturalnymi. Niedawne badanie wykazało, że połączenie resweratrolu z piperyną znacznie zwiększyło biodostępność w mózgu i spowodowało zwiększony mózgowy przepływ krwi, ale nie poprawiło funkcji poznawczych ani nastroju. Potrzebne są duże badania na zwierzętach i ludziach, aby wyjaśnić, w jaki sposób różnice genetyczne, wiek, płeć, dieta i zmienność mikrobiomu wpływają na biodostępność resweratrolu. Międzyosobnicze różnice w biodostępności oznaczają, że minimalna skuteczna dawka resweratrolu - przyjmowana samodzielnie lub w połączeniu z innymi produktami naturalnymi lub jako dodatek do leków - musi być oceniana indywidualnie dla każdego przypadku.

Trwają wysiłki w celu poprawy biodostępności resweratrolu poprzez nowe systemy dostarczania i półsyntetyczne pochodne, w tym nanokapsułkowanie w nanonośnikach lipidowych lub liposomach, nanoemulsjach i innych podejściach. Zgłoszono obiecujące wczesne wyniki, jednak potrzebne są dalsze badania in vivo, aby zidentyfikować podejścia, które są zarówno odpowiednie, jak i bezpieczne do użytku klinicznego. 

Resweratrol jest obiecującym związkiem 

Resweratrol jest obiecującym niefarmakologicznym środkiem do leczenia wielu zaburzeń medycznych i neuropsychiatrycznych. Badania nad resweratrolem jako potencjalnym lekiem na pogorszenie funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera, innych chorobach neurodegeneracyjnych i depresji nastroju są wciąż na wczesnym etapie. Do tej pory większość dowodów naukowych pochodzi z badań na zwierzętach. Przeprowadzono tylko kilka badań klinicznych na ludziach, głównie na zdrowych pacjentach. Duże, długoterminowe, kontrolowane placebo badania kliniczne na ludziach są potrzebne do oceny profilu bezpieczeństwa resweratrolu, dalszego scharakteryzowania potencjalnych interakcji z innymi produktami naturalnymi lub lekami, zidentyfikowania preparatów zwiększających biodostępność i określenia optymalnych bezpiecznych dawek dla zaburzeń medycznych i neuropsychiatrycznych.

Referencje:

1. Adeghate E, Donath T, Adem A. (2013) Choroba Alzheimera i cukrzyca: czy mają ze sobą coś wspólnego? Curr Alzheimer Res.; 10:609-617. 
2. Amri A, Chaumeil JC, Sfar S, Charrueau C. (2012) Podawanie resweratrolu: Jakie są rozwiązania formuły dla ograniczeń biodostępności? J Control Release; 158:182-193. 
3. Baur JA, Sinclair DA. (2006) Potencjał terapeutyczny resweratrolu: dowody in vivo. Nat Rev Drug Discov.; 5:493-506. 
4. Blanchet J, Longpre F, Bureau G, Morissette M, DiPaolo T, et al (2008) Resweratrol, polifenol z czerwonego wina, chroni neurony dopaminergiczne u myszy leczonych MPTP. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; 32: 1243-1250. 
5. Chimento, A., De Amicis, F., Sirianni, R., Stefania, M. et al (2019) Progress to Improve Oral Bioavailability and Beneficial Effects of Resveratrol  J Mol Sci.; 20(6): 1381.
6. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. (2014) Ograniczenie kalorii zmniejsza śmiertelność związaną z wiekiem i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u małp rezus. Nat Commun.; 5:3557. 
7. Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. (2014) Przegląd najnowszych danych dotyczących metabolizmu, efektów biologicznych i toksyczności resweratrolu u ludzi. Mol Nutr Food Res.; 58:7-21. 
8. De Santi SC, Pietrabissa A, Spisni R, Mosca F, Pacifici GM. (2000) Siarczanowanie resweratrolu, naturalnego związku obecnego w winie, i jego hamowanie przez naturalne flawonoidy. Xenobiotica.; 30:857-866.
9. Dhakal S, Kushairi N, Phan CW, Adhikari B, Sabaratnam V., et al (2019) Dietary Polyphenols: Wieloczynnikowa strategia zwalczania choroby Alzheimera. Int J Mol Sci.;20(20). pii: E5090. 
10. Farhan M, Ullah MF, Faisal M, Farooqi AA, Sabitaliyevich UY, et al (2019) Differential Methylation and Acetylation as the Epigenetic Basis of Resveratrol's Anticancer Activity. Medicines (Basel). 13;6(1). pii: E24.
11. Foti Cuzzola V, Ciurleo R, Giacoppo S, Marino S, Bramanti P.(2011) Rola resweratrolu i jego analogów w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych: nacisk na ostatnie odkrycia. CNS Neurol Disord Drug Targets.; 10: 849-862. 
12. Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, et al (2011) Zwiększenie biodostępności resweratrolu poprzez połączenie go z piperyną. Mol Nutr Food Res.; 55:1169-1176. 
13. Kennedy DO, Wightman EL, Reay JL, Lietz G, Okello EJ, et al (2010) Wpływ resweratrolu na zmienne mózgowego przepływu krwi i wydajność poznawczą u ludzi: podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe. Am J Clin Nutr.; 91:1590-1597. 
14. Kim D, Nguyen MD, Dobbin MM, Fischer A, Sananbenesi F, et al (2007) Deacetylaza SIRT1 chroni przed neurodegeneracją w modelach choroby Alzheimera i stwardnienia zanikowego bocznego. EMBO J.; 26:3169-3179. 
15. Kumar P, Padi SS, Naidu PS, Kumar A. (2006) Wpływ resweratrolu na zmiany biochemiczne i behawioralne wywołane kwasem 3-nitropropionowym: możliwe mechanizmy neuroprotekcyjne. Behav Pharmacol. 17:485-492. 
16. La Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, Cameron DW. (2010) Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym i tolerancja trans-resweratrolu w dawce 2000 mg dwa razy dziennie z jedzeniem, kwercetyną i alkoholem (etanolem) u zdrowych ludzi. Clin Pharmacokinet.; 49:449-454. 
17. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, et al (2012) Wpływ ograniczenia kalorycznego na zdrowie i przeżycie małp rezus z badania NIA. Nature; 489:318-321. 
18. Maturitas. 2014 Mar;77(3):209-20. Fitoestrogeny i funkcje poznawcze: przegląd. Soni M1, Rahardjo TB2, Soekardi R2, Sulistyowati Y2, Lestariningsih2, Yesufu-Udechuku A3, Irsan A4, Hogervorst E5.
19. Menegas S, Ferreira CL, Cararo JH, Gava FF, et al (2019) Resweratrol chroni mózg przed uszkodzeniami oksydacyjnymi w dopaminergicznym zwierzęcym modelu manii. Metab Brain Dis.;34(3):941-950.
20. Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. (2012) O myszach i ludziach: korzyści z ograniczenia kalorii, ćwiczeń i mimetyków. Ageing Res Rev.; 11:390-398. 
21. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR, et al (2011) Strong R. Rapamycyna, ale nie resweratrol lub simwastatyna, wydłuża życie genetycznie heterogennych myszy. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 66:191-201. 
22. Moussa C, Hebron M, Huang X, Ahn J, Rissman RA., et al (2017) Resweratrol reguluje neuro-zapalenie i indukuje odporność adaptacyjną w chorobie Alzheimera. J Neuroinflammation. 2017 Jan 3;14(1):1. 
23. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, et al (2008) Resweratrol opóźnia pogorszenie związane z wiekiem i naśladuje transkrypcyjne aspekty ograniczenia diety bez wydłużania życia. Cell Metab.; 8:157-168. 
24. Popat R, Plesner T, Davies F, Cook G, Cook M, et al (2013) Badanie fazy 2 SRT501 (resweratrol) z bortezomibem u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. Br J Haematol.; 160:714-717. 
25. Santos AC, Veiga F, Ribeiro AJ. (2011) Nowe systemy dostarczania w celu poprawy biodostępności resweratrolu. Expert Opin Drug Deliv. 2011 Aug;8(8):973-90. 
26. Shindler KS, Ventura E, Dutt M, Elliott P, Fitzgerald DC, Rostami A. (2010) Doustny resweratrol zmniejsza uszkodzenia neuronów w modelu stwardnienia rozsianego. J Neuroophthalmol.; 30:328-339. 
27. Smoliga JM, Colombo ES, Campen MJ. (2013) Zdrowsze podejście do badań klinicznych oceniających resweratrol w profilaktyce pierwotnej chorób związanych z wiekiem w zdrowych populacjach. Aging (Albany NY).; 5:495-506. 
28. Soni M, White LR, Kridawati A, Bandelow S, Hogervorst E. (2016) Spożycie fitoestrogenów a ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych i demencji: Z uwzględnieniem stanu tarczycy i innych możliwych mediatorów. J Steroid Biochem Mol Biol.;160:67-77.
29. Strong R, Miller RA, Astle CM, Baur JA, de Cabo R, et al (2013) Ocena resweratrolu, ekstraktu z zielonej herbaty, kurkuminy, kwasu szczawiooctowego i średniołańcuchowego oleju trójglicerydowego na długość życia genetycznie heterogenicznych myszy. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 68:6-16. 
30. Sun AY, Wang Q, Simonyi A, Sun GY. (2010) Resweratrol jako środek terapeutyczny w chorobach neurodegeneracyjnych. Mol Neurobiol.; 41:375-383. 
31. Zhu X, Li W, Li Y, Xu W, Yuan Y, et al (2019) Przeciwdepresyjne i przeciwlękowe działanie resweratrolu: Zaangażowanie hamowania fosfodiesterazy-4D. Neuropharmacology. 15;153:20-31.
32. Turner RS, Thomas RG, Craft S, van Dyck CH, Mintzer J. et al (2015) Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie resweratrolu w chorobie Alzheimera.  Neurology. 2015 Oct 20;85(16):1383-91. 
33. Wang F, Wang J, An J, Yuan G, Hao X, Zhang Y., (2018) Resweratrol łagodzi zaburzenia depresyjne poprzez szlak transdukcji sygnału kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym / cAMP, w którym pośredniczy NETRIN1. Mol Med Rep.;17(3):4611-4618.
34. Wightman EL, Haskell-Ramsay CF, Reay JL, Williamson G, Dew T., et al (2015) Wpływ przewlekłej suplementacji trans-resweratrolem na aspekty funkcji poznawczych, nastroju, snu, zdrowia i mózgowego przepływu krwi u zdrowych, młodych ludzi. Br J Nutr. 14;114(9):1427-37.
35. Wightman EL, Reay JL, Haskell CF, Williamson G, Dew TP, Kennedy DO. (2014) Wpływ samego resweratrolu lub w połączeniu z piperyną na parametry mózgowego przepływu krwi i zdolności poznawcze u ludzi: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie krzyżowe. Br J Nutr.; 112:203-213. 
36. Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A. (2014) Wpływ resweratrolu na wydajność pamięci, funkcjonalną łączność hipokampa i metabolizm glukozy u zdrowych osób starszych. J Neurosci.; 34:7862-7870. 
37. Zaw, T., Howe, P., Wong, R. (2017) Czy suplementacja fitoestrogenami poprawia funkcje poznawcze u ludzi? Przegląd systematyczny. Ann N Y Acad Sci.;1403(1):150-163.